Ő maga Zágont nevezte szülőfalujának, valójában Magyarlónán született, s csak nyolchetes korában került a székelyföldi városba. A kolozsvári konzervatóriumban és Izsó Miklós színiiskolájában tanult, 15 évesen egy vizsgaelőadásán fedezte fel és szerződtette a kolozsvári színház direktora. Szubrettként szép sikereket aratott, később a miskolci, majd a szegedi közönség is megismerhette.

Szegeden egymásba szerettek egy olasz artistával, akivel aztán össze is házasodtak, s Manyika csatlakozott a világot járó csoporthoz, sőt ő lett az esténként kilőtt élő ágyúgolyó. A cirkusz világát, a statisztaszerepet azonban nem tudta megszokni, s hazatért.

1936-ban mutatkozott be a budapesti Pódium Írók Kabaréjában, hatalmas szakmai és közönségsikert aratva. A harmincas évek végén a Fővárosi Operettszínházban Latabár Kálmánnal alkottak ellenállhatatlan, közönségcsalogató párost.

A Fiatalság-bolondság című Eisemann-operettben Latabár úgy döntött, hogy egyik duettjüket teljes egészében átengedi kolléganőjének: a Jaj, de jó a habos sütemény refrénű dalt aztán az egész ország együtt énekelte Kiss Manyival.

A színésznőt 1943-tól a Vígszínházhoz kötötte szerződése, ahol a szintén Eisemann jegyezte Fekete Péter előadásaira a háborús viszonyok közepette is minden este zsúfolásig megtelt a nézőtér. 1954-től 1971. március 24-én bekövetkezett haláláig a Madách Színház volt az otthona, ahol drámai és vígjátéki szerepeket egyaránt nagy sikerrel alakított, legzajosabb vígjátéki sikerét a Kaviár és lencse című komédiában Matildaként, a színházi vécés néniként aratta.
1936-tól filmezett, egy híján száz filmet forgattak vele.

A legemlékezetesebbek közé tartozik a Torockói menyasszony (1937), a Pénz áll a házhoz (1939), a Hintón járó szerelem (1954), a Körhinta (1955), a Házasságból elégséges (1961), a Mici néni két élete (1962), a Butaságom története (1965) és a Hahó, Öcsi (1970).

Pályafutásának négy és fél évtizede alatt mindig dolgozott, napjait a színház, a rádió, a filmgyár és később a televízió között osztotta meg. Felkérést sohasem utasított vissza, szerepet nem mondott le, a legfárasztóbb forgatásokat és próbákat is szó nélkül vállalta. Minden szerepében kiválót, emlékezeteset alakított, még akkor is, ha nem szerette azt (ilyen volt az öreg vajákos asszony Lorca Yerma című drámájában).

Ereje azonban fogyott, egyre fáradtabb lett, de orvosról, kivizsgálásról hallani sem akart. Amikor az utolsó pillanatban mégiscsak kórházba került, már ő maga is érezte, hogy elkésett. Három héttel hatvanadik születésnapja után, 1971. március 29-én halt meg Budapesten.

Kiss Manyi legalapvetőbb tulajdonsága a természetesség volt. Ha a mesterség titkai felől faggatták, így válaszolt: "Elolvasom a szerepet, megtanulom, utána meg eljátszom". Arra a kérdésre, hogy milyen technikát használ a színészi átalakuláshoz, azt mondta: "Szeretni kell a szerepet, s akkor minden hangsúly oda kerül, ahová való". Művészi munkájáért 1954-ben Jászai-díjat, 1957-ben Kossuth-díjat kapott, 1962-ben lett érdemes, 1964-ben kiváló művész.