Molnár Miklós néven Szekszárdon született, a pannon táj egész életére és művészetére hatással volt. Másik meghatározó élménye a zene: kisgyermekkorában Bartók első feleségétől, Ziegler Mártától tanult zongorázni, a Mikrokozmosz szigorúan komponált egyszerűsége prózaírói munkásságára is hatott.

Már jogi tanulmányai alatt foglalkozott írással, és arra készült, hogy Párizsban folytasson irodalmi stúdiumokat. 1943-ban azonban behívták katonának; a háború kegyetlensége, abszurditása szökésre késztette, előbb szerb, majd szovjet fogságba esett. Hazatérve fizikai munkát végzett, majd Szekszárdon lett lapszerkesztő. Első novelláskötetét már Mészöly Miklós néven publikálta, és 1949-ben vette feleségül Polcz Alaine pszichológus-tanatológust. Harmonikus, kiegyensúlyozott házasságuk, építő együttlétezésük legendás volt.

Mészöly 1951-52-ben a Bábszínház dramaturgja volt, állásának elvesztése után a Magyar Rádió gyermek- és ifjúsági osztályán vállalt "feketemunkát", főként meséket írt. 1956-ban jelent meg a solymásztelepen játszódó Magasiskola című kisregénye, amelyből 1970-ben Gaál István rendezett filmet. Mészöly is részt vett az Írószövetség 1956-os nyilatkozatának megfogalmazásában, emiatt a forradalom után hallgatásra kényszerült.

1963-ban Az ablakmosó című "vasárnapi keserűjátékát" bemutatta a miskolci színház, de a politikai botrány miatt két előadás után levették a műsorról. A teljesítményt hajszoló civilizációs életforma bukásáról szól Az atléta halála című regénye. 1967-ben publikálta a Jelentés öt egérről című elbeszéléskötetét, a címadó novella látszólagos szenvtelenségével megrendítő tanulmány az ember végletes kiszolgáltatottságáról, a holokauszt gyalázatáról.

1968-ban a csehszlovákiai beavatkozást ellenző írók között volt, és ekkor jelent meg a bibliai történetet feldolgozó Saulus című regénye. 1976-ban Film című regényét durva támadások érték a hivatalos kritika részéről; a filmszerűen megjelenő történet - egy idős házaspár valóságos budai sétája - századokat átfogó történelmi időutazássá válik, amely során az író a történelmet végtelen erőszaksorozatnak mutatja.

A Charta '77 aláírása után Mészöly az akkor induló fiatal írónemzedék szellemi vezetője lett, Nádas, Esterházy mesterének tekintette. Esszéköteteiben a filozófiához, a művészethez való viszonyáról vallott, 1981-ben verseskötettel jelentkezett.

1986-ban végre elismerést kapott, Déry Tibor-díjjal tüntették ki, 1990-ben beválasztották az Írószövetség elnökségébe, Kossuth-díjat kapott, 1991 és 1994 között alapító elnöke volt a Széchenyi Irodalmi és Művészeti Akadémiának. Súlyos betegségét, szenvedéseit méltósággal, bölcs rezignáltsággal viselte; 2001. július 22-én halt meg.

2005-ben szülővárosában, Szekszárdon Mészöly Miklós emlékházat avattak, és a nevét viselő díjat is alapítottak.