A szabálytalan szépségű lány már tinédzserként sorra nyerte a szépségversenyeket, a modellügynökségek ajánlatait azonban visszautasította, mert színésznő akart lenni. Színi tanulmányait a legendás Actor,s Stúdióban Elia Kazan rendezőnél folytatta, s a Broadway deszkáin 1962-ben mutatkozott be. 1965-ben (és húsz évvel később is) esélyes volt egy James Bond-film női főszerepére, de a producerek végül nem őt választották.

A pályakezdésre így sem panaszkodhatott: 1967-ben egyebek között Natalie Wood és Shirley MacLaine orra elől halászta el a Bonnie és Clyde női főszerepét. A lehetőséggel élni is tudott: Oscar-díjra jelölték, berobbant a hollywoodi köztudatba és divatot is teremtett, hajviseletét, ruháit és fekete svájcisapkáját sok nőtársa kezdte utánozni. Következő filmjében, A Thomas Crown-ügyben Steve McQueen volt a partnere, aki egy időre a magánéletben is társa lett.

A következő időszakban a csontos arcú, "gonosz" tekintetű, mégis férfiak millióinak szívét megdobogtató színésznő a legnagyobb színészekkel és rendezőkkel dolgozhatott. Szerepelt filmdrámában (A megegyezés), westernekben (Kis nagy ember, Doc Holliday, Oklahoma olaja), katasztrófafilmben (Pokoli torony), politikai krimiben (A keselyű három napja), a Richard Lester jegyezte A három testőrben pedig Miladyként ármánykodott.

Pályafutása talán legemlékezetesebb alakítását 1974-ben Roman Polanski Kínai negyed című krimijében nyújtotta. A rendező ugyan eleve őt szemelte ki, a szerepet mégis csak azután kapta meg, hogy riválisa, Ali MacGraw (történetesen a producer felesége) Steve McQueen kedvéért faképnél hagyta urát. A forgatás legendásan rossz légkörben zajlott, a rendező és a díva vitája többször tettlegességig fajult, sőt a legenda szerint Dunaway egyszer vizelettel öntötte le Polanskit.

A végeredményen ez szerencsére nem érződött, a filmet 11 kategóriában jelölték az Oscar-díjra. Dunaway ekkor még üres kézzel távozott, 1976-ban viszont már magához szoríthatta a filmvilág legrangosabb kitüntetését, amelyet a média világának visszáságait leleplező Hálózat című film főszerepéért ítéltek neki.

A nyolcvanas évek elején az Anyu a sztár című produkció gyakorlatilag "kivégezte" karrierjét: a lesújtó kritikák mellé a legrosszabb alakításért járó Arany Málna-díjat is "bezsebelte", sőt versenyben volt az évtized legpocsékabb színésznője nem túl hízelgő címéért is. (Rajta kívül csak három másik színésznő - Liza Minnelli, Halle Berry és Sandra Bullock - "dicsekedhet" egyszerre Oscar- és Arany Málna-díjjal.) Kudarccal végződött házassága depresszióssá tette, alkohol és nikotinfüggőségétől csak orvosi segítséggel tudott megszabadulni.

A kilencvenes években az Arizonai álmodozók és a Don Juan de Marco című filmekben játszott, az utóbbi években jobbára epizódszerepekben és tévésorozatokban tűnik fel. 1994-ben azzal hívta fel magára a figyelmet, hogy beperelte Andrew Lloyd Webbert, aki elvette tőle a Sunset Boulevard című musical főszerepét.

Az idősen is mutatós sztárt számos férfihoz fűzték gyengéd szálak, de csak kétszer ment férjhez és egy gyermeke született, bár volt férje azt állítja, hogy a fiút valójában örökbe fogadták.