Elmagyarosodott német eredetű középpolgári családban született, apja klasszika-filológus professzor volt. Hóman történelem-latin szakos tanári, majd bölcsészdoktori oklevelet szerzett, ezután az Egyetemi Könyvtárban dolgozott. 1922-ben nevezték ki a Magyar Nemzeti Múzeum könyvtára (a mai Széchenyi Könyvtár) igazgatójának, 1923-32 közt az intézmény főigazgatója volt.

A budapesti egyetemen 1917-től a középkori magyar művelődéstörténet magántanára, 1922-től helyettes, 1932-től nyilvános rendes tanára volt. 1918-ban lett az MTA levelező, 1929-ben rendes tagja, 1930-ban Corvin-koszorúval, 1935-ben Corvin-lánccal tüntették ki, 1936-tól királyi titkos tanácsos volt.

Történelmi művei közül kiemelkedik az 1928 és 1934 közt Szekfű Gyulával közösen írt nyolckötetes Magyar történet (az 1458-ig terjedő rész Hóman munkája), valamint a négykötetes Egyetemes történet, amelyet Szekfűvel és Kerényi Károllyal szerkesztett.

Hóman a szellemtörténeti iskola hívének vallotta magát, a középkori forráskutatás, a pénztörténet és a gazdaságtörténet területén alkotott maradandót. A "Hóman-Szekfű", amelynek ötkötetes hasonmás kiadása 1990-ben jelent meg, több nemzedék történelemszemléletét alakította maradandóan.

1932-1945 között Székesfehérvár kormánypárti képviselője, 1932-től vallás- és közoktatásügyi miniszter volt. Irányítása idején épült ki az egységes középiskolai rendszer, a tanfelügyelő-hálózat, ekkor rakták le a nyolcosztályos elemi iskolarendszer alapjait. Az oktatást, a tudományt, a kultúrát - miként neves elődje, Klebelsberg Kunó - a nemzetpolitika stratégiai ágazatainak tartotta.

A kultusztárca, amely az állami költségvetés 11-13 százalékát kapta, Hóman irányítása alatt a népi tehetségek gondozására helyezte a hangsúlyt, létrehozták a Bolyai (később Győrffy) Kollégiumot is.

A miniszteri tisztségről 1942 júliusában mondott le, s Imrédy Béla politikai irányzatához közeledett. Hóman "történeti szükségszerűségnek" tekintette a német-magyar szövetséget, megszavazta a hadba lépést és a zsidótörvényeket, ugyanakkor elítélte a fajelméletet, az ország német megszálláskor tiltakozott a helytartó Weesenmayernél, és sok írót, művészt mentett meg a deportálástól. Az általa választott tévúton végigment, a törvényhozásban még a nyilas hatalomátvétel után is részt vett. Német területen került amerikai fogságba, s 1945 novemberében adták ki Magyarországnak.

1945-ben az Akadémia kizárta tagjai közül, népbírósági perét 1946-ban folytatták le. Hiába szólalt fel mellette Kosáry Domokos és Szekfű Gyula, háborús bűnösként életfogytiglani fegyházra és vagyonelkobzásra ítélték. Az 1950-től a váci fegyházban raboskodó Hóman nem kapott megfelelő orvosi ellátást, 130 kilóról 60-ra fogyva, cukorbajban és szívelégtelenségben halt meg 1951. június 2-án. Maradványait 2000-ben azonosították, s 2001 októberében temették újra a tassi református temetőben.