Jómódú parasztgazda apja Nyitrán, Esztergomban és Pozsonyban taníttatta, Czuczor már ifjan kiválóan tudott latinul, németül és szlovákul, később görögül is megtanult. 1817-ben unokatestvérével, Jedlik Ányossal Pannonhalmán belépett a bencés rendbe.

Költői indulása is erre az időszakra tehető, első verseit magyar és latin nyelven írta. Később bölcsészetet tanult Győrött, majd a pesti szemináriumban volt teológus. 1822-ben megírta az Augsburgi ütközet című, a honfoglalás korában játszódó romantikus, hexameteres eposzát, amelyet erős németellenesség is jellemzett. A mű megjelent az Aurora 1824-es kötetében, s lelkesen üdvözölte Kisfaludy Károly.

Czuczor 1829-től Komáromban volt tanár, itteni működése alatt írott Hunyadi János életrajza olyan népszerű lett, hogy egy év múlva újra ki kellett adni. Ebben az időben felismerte, hogy az eposz már nem korszerű műfaj, érdeklődése a ballada felé fordult, a Hunyadi és Szondi alakját idéző művei nagy sikert arattak.

Az 1831-es kolerajárvány idején részt vett a betegek ápolásában, embersége, helytállása miatt köztisztelet övezte. 1831-ben a Magyar Tudós Társaság levelező tagja lett, négy évvel később a Társaság segédjegyzőjévé és levéltárnokává választották, így Pestre költözött. 1836-ben lett rendes tag, de hazafias gondolkodása, haladó költészete és világiasnak tartott életmódja miatt hajsza indult ellene, többek között azt is a szemére vetették, hogy paphoz nem méltó költeményeket, olykor szerelmes verseket is írt. Több fegyelmit is kapott, Poétai Munkái című kötetét elkobozták, s végül visszarendelték Pannonhalmára, egyházi fogságba helyezték, s egy időre a tanítástól is eltiltották.

1838-tól szigorú ellenőrzés mellett újra katedrára léphetett Győrött, majd 1845-ben ismét Pestre költözött, ahol az Akadémia megbízására Fogarasi Jánossal együtt hozzálátott a magyar nyelv nagyszótárának szerkesztéséhez.

Az 1848-as forradalom kitörése lelkesedéssel töltötte el, s megírta Riadó című versét, amely Petőfi harci dalai mellett a szabadságharc leghatásosabb csatadala lett. Ezért az egy költeményért azonban súlyos árat kellett fizetnie: 1849 januárjában letartóztatták, Buda visszavételekor Görgeyék kiszabadították, de 1850-ben az osztrákok újra elfogták, halálra akarták ítélni, de végül a hírhedt kufsteini várbörtönbe zárták. 1851 májusában szabadult, ettől kezdve szinte kizárólag nyelvtudományi munkásságának élt. Verseket már alig írt, a szabadságharc leverése, fogsága keserűvé és kiábrándulttá tette. Végül a nagyszótárt sem tudta befejezni, 1866. szeptember 9-én kolerában meghalt. Temetésén bencés, piarista és ferences szerzetestársai, valamint akadémikus barátai, köztük Arany János vettek részt.

2000-ben a győri Bencés Gimnázium előtt szobrot avattak emlékére, 2002-ben pedig szülőfalujában, Andódon nyílt meg emlékmúzeuma.