1918. augusztus 25-én született Ukrajnából bevándorolt, vallásos zsidó családban. Első zenei élménye a zsinagóga orgonája és kórusa volt, mígnem tizenegy évesen orgonát örökölt.

Ezzel aztán szavai szerint "megtaláltam a saját világmindenségemet, azt a helyet, ahol biztonságban érzem magamat: a zenét". A Harvard egyetemen és Philadelphiában tanult zenét, a magyar származású Reiner Frigyes azt mondta róla: "a valaha volt legtehetségesebb tanítványom".

Dirigensi karrierje 1943-ban egy bravúros beugrással indult: a huszonöt éves, ismeretlen Bernstein Bruno Walter betegsége miatt néhány órás felkészülés után állt a New York-i Filharmonikusok élére és leírhatatlan sikert aratott a Carnegie Hallban. Egy csapásra Amerika kedvence lett, a nagy zenekarok valósággal versengtek érte.

Lelkesedése, átéléssel telt dirigálása, a belőle áradó zeneélvezet a nem zeneértő közönséget is magával ragadta. 1957-ben első amerikaiként lett a New York-i Filharmonikusok művészeti vezetője, a zenekarral tizenkét éven át dolgozott, s a muzsikusok a Laureate Conductor címmel tisztelték meg.

Zeneszerzőként 1944-ben mutatkozott be a bibliai témájú Jeremiah szimfóniával, első musicalje, az Egy nap a városban 463 előadást ért meg és meg is filmesítették. A Voltaire regényéből készült Candide nem volt sikeres, annál inkább az lett az 1957-ben színre került West Side Story.

A modern kori Rómeó és Júlia világsikert aratott, dallamait olyan operasztárok is énekelték, mint Kiri Te Kanawa és José Carreras, s film is készült belőle Natalie Wood főszereplésével. Bernstein modern, kicsit dzsesszes hangzású komolyzenei művei is kedveltek, ezekben felhasználta a country dalok, a mexikói táncok és a néger zene elemeit is.

Zenei ismeretterjesztőként ritka adománnyal rendelkezett: képes volt a muzsikát közérthetően, a lényeget feltáró módon közel vinni a hallgatósághoz, felnőtthöz, gyerekhez egyaránt. Előadásait a New York-i Filharmonikusokkal illusztrálta, közben maga is zongorázott. Az előadások szövege könyv alakban a világ számos nyelvén megjelent, magyarul 1976-ban A muzsika öröme címmel.

Első budapesti vendégszereplésekor, 1945 májusában a Zeneakadémia félig sem telt meg, de az előadást közvetítette a rádió, így a második részben már zsúfolt nézőtér fogadta. A közönség vállra emelve vitte vissza a szállodába, szavai szerint ez azóta sem történt meg vele. 1985 nyarán Kaddish szimfóniáját vezényelte Budapesten, az Európai Ifjúsági Zenekar élén.

1990 októberében orvosai tanácsára vonult vissza a dirigálástól: a gyertyát két végén égető Bernstein olykor egy hét alatt harminckilenc koncertet vállalt, napi száz cigarettát szívott el és esténként még megivott egy üveg whiskyt. Tüdőtumorban halt meg 1990. október 14-én, New Yorkban.