Szigorúan vallásos, katolikus és konzervatív nagypolgári családból származott. Egyetemi tanulmányait az irodalom miatt hagyta abba, első verseskötetei a múlt század elején jelentek meg. Regényírói hírnevét 1922-ben a Csók a leprásnak alapozta meg, 1925-ben megjelent, A szerelem sivataga című regényét a Francia Akadémia nagydíjával tüntették ki. Legsikerültebb alkotásának a Viperafészek (1932) című könyvét tartják, amely egy pénzsóvár ügyvéd családi viszályait és végső megtérését beszéli el.

Mauriacot 1933-ban a Francia Akadémia tagjai közé választották, ebben az évben írta A regényíró és alakjai című esszéjét, amelyben saját munkásságának elemzését adja, de négykötetes Naplója (1934-51) és Emlékiratai (1959-67) is sokat elárulnak írói szándékairól. Több kritikus, így Sartre is fanyalogva fogadta műveit, elutasítva világának szűkösségét és regényírói gyakorlatát, amely önkényesen bánik hőseivel. Mauriac 1938-tól színdarabokat is írt, Démon című drámájának zsarnoki hőse uralma alá hajtja a gyengébb lelkeket.

Vitairatai nagy hatást gyakoroltak a két világháború közti francia kulturális és politikai életre. Az 1930-as években felemelte hangját a totalitárius hatalom minden formája ellen, megbélyegezte az olasz és spanyol fasizmust. A II. világháború idején a francia ellenállási mozgalmat támogatta, napi vitacikkei révén a francia újságírás félelmetes és igen olvasott közírója lett, csípős írásai, gúnyos arcképei Voltaire-t idézték. A háború után egyre aktívabban vett részt a politikai vitákban, elítélte a vietnami és az algériai háborút. 1962-től nyíltan de Gaulle tábornok mögé állt, akiről 1964-ben könyvet is írt. Tanulmányai közül kiemelkedik Racine, Proust és Pascal műveinek elemzése.

Sokan támadták ellentmondásos személyisége miatt, szemére vetették, hogy bár az egyháznál is magasabb erkölcsöt hirdetett, nagyon is szerette a vagyont, a világi hiúságokat és a szereplést. Bár hazáján kívül kisebb a népszerűsége, sokan a Proust utáni időszak legnagyobb francia regényírójának tartják, munkásságát 1952-ben Nobel-díjjal ismerték el.

Mauriac 1970. szeptember 1-jén halt meg, koporsójánál a francia kormány és az Akadémia képviselői álltak díszsorfalat. Művei fojtó, feszült légkörben játszódó, komor, szigorú lélektani drámák, középpontjukban a kísértés, a bűn, a megváltás és az önfeláldozás kérdéseivel küszködő vallásos emberi lélek áll. A szerelem sivataga, Az éjszaka vége című műveiből film is készült.