1915. május 6-án született, apja sikeres feltaláló, anyja zongoraművész volt. Már gyermekként tehetséges zongoristának, festőnek bizonyult, hároméves korában olvasott, hétévesen betéve tudta Lear király szerepét, kilencévesen Nietzschét tanulmányozta.

1931-ben szamárháton bejárta Írországot, s még ugyanebben az évben egy dublini színház tagja lett. A harmincas évek közepén hazatérve egy vándortársulathoz szerződött, amellyel sajátos feldolgozásban mutatták be Shakespeare több színművét, majd 1937-ben saját színházat alapított.

1938-ban egyetlen este alatt a világ egyik legismertebb művésze lett: a CBS rádiótársaság ekkor adta le a H.G. Wells Világok harca című regényéből általa készített hangjátékot. Welles a helyszínt és az időpontot a korabeli Amerikába helyezte, így hiába figyelmeztették a közönséget, hogy hangjátékot hallanak, pillanatok alatt kitört a pánik.

Amerikaiak milliói hitték azt, hogy egyenes adásban közvetítik a marslakók invázióját, az utak megteltek menekülőkkel, mozielőadásokat szakítottak meg. Welles bizonyos volt abban, hogy karrierje véget ért - véleményét csak akkor másította meg, amikor a Campbell cég az ő műsorában kívánta reklámozni leveseit.

A fiatal művész természetesen bebocsáttatást nyert Hollywoodba is, ahol 26 évesen leforgathatta első filmjét. A Randolph Hearst sajtócézárról mintázott Aranypolgárnak (Citizen Kane) írója, rendezője és főszereplője volt, a forgatókönyvért Oscar-díjat kapott.

Welles előgyakorlat nélkül alkotott remekművet, amely egy tehetséges újságíró útját beszéli el a nincstelenségtől a mérhetetlen gazdagságig és a teljes magányig. Bár filmjét ma már remekműnek tekintik, sorsa viszontagságos volt. A sértett Hearst a bemutatót ugyan nem tudta megakadályozni, de zsarolással, fenyegetéssel sikerült elérnie, hogy azt szinte alig vetítették, így nyereséget sem hozhatott.

Welles körül elfogyott a levegő, rendezései is üzleti kudarcnak bizonyultak, így 1948-ban önkéntes európai száműzetésbe vonult. 1948-ban megrendezte a Machbetet, 1949-ben Graham Greeene regényéből A harmadik embert, majd 1952-ben az Othellót. 1966-ban öt olyan Shakespeare-dráma felhasználásával, amelyben a nagyszájú és pohos lovag szerepel, leforgatta a Falstaffot - ez talán legszemélyesebb filmje, benne mintha saját sorsát játszotta volna el.

Színészként mindig is keresett és népszerű maradt, 1970-ben életmű Oscar-díjat vehetett át. Tehetsége azonban soha nem tudott kiteljesedni, amiben saját szertelensége is szerepet játszott: mindenbe belekapott, írt, játszott, rendezett, díszleteket és jelmezeket tervezett, majd puszta szeszélyből mindent félbehagyott.

Magánélete nem volt zajos, három feleségtől három leánya született. Fiatal hősszerelmesként a nők ellenállhatatlannak tartották, az idők folyamán azonban mértéktelen étvágya miatt termete falstaffivá terebélyesedett, olyannyira, hogy élete végén már csak tunikaszerű lepleket hordott. Szívpanaszaihoz súlyos cukorbaj is társult, végül színroham következtében hunyt el 1985. október 10-én.