A Colorado állambeli La Juntában született. A középiskolában minden csínyre kész, problémás gyerek volt: bűvésztrükkökkel és hasbeszéléssel szórakoztatta társait, a tankönyvek helyett inkább a csillagokat tanulmányozta, emellett kiválóan bokszolt, birkózott és labdarúgóként is jeleskedett.

A középiskola elvégzése után az Oregoni Egyetemen tanult tovább, ahol a helyi színjátszókörben színészi tehetségét is megcsillogtatta. Itt talált rá az írás örömére, s ettől kezdve novellákban rögzítette napi élményeit, megfigyeléseit. Egy ösztöndíj segítségével áthallgatott a Stanford Egyetemre is, ahol írásművészeti órákat látogatott. 1956-ban megnősült, s házasságukból három gyerek született.

1960-ban egy diáktársa sajátos pénzkereseti lehetőségre hívta fel figyelmét: a kaliforniai Palo Alto egyik veteránkórházába önkénteseket kerestek különféle narkotikumokkal végzett kísérletekhez. A kutatásokat a kormány finanszírozta, s Kesey kedélyesen ennyit jegyzett meg róla: "Na, ilyenkor kezdi el az ember azt érezni, hogy Isten létezik.

Amikor a CIA elkezd drogot osztani neked." A kísérletek befejeztével a kórház elmeosztályán elvállalta a betegfelvigyázói munkát, itt szerzett tapasztalataiból, élményeiből született meg 1962-ben világhírűvé vált regénye, a Száll a kakukk fészkére.

A könyv nem várt sikert aratott mind az olvasók, mind a kritikusok körében, akik a hatvanas évek Amerikájában uralkodó kiúttalanság és otthontalanság érzésének lenyomatát látták benne. A regényből Dale Wasserman átiratában hamarosan színdarab is készült, amelynek jogait Kirk Douglas vásárolta meg.

A Broadway Cort Theater előadásában ő alakította a főhőst, McMurphyt. Amikor a filmstúdiók is érdeklődni kezdtek a mű iránt, Douglas fiának, Michaelnek adta át a jogokat, aki egy addig kevéssé ismert csehszlovák emigráns filmesre, Milos Formanra bízta a rendezést. McMurphy szerepére előbb Marlon Brandót, majd Gene Hackmant próbálták megnyerni, de ők nem vállalták, így került a képbe az ördögi mosolyú Jack Nicholson. 1975-ben elkészült a film, amely a következő Oscar-gálán öt szobrocskát is kapott, s nézők milliói körében aratott sikert. Érdekes módon Kesey ki nem állhatta a filmet, nem szerette Jack Nicholsont, s Bromden alakját is kifogásolta.

A váratlan siker és népszerűség nem vakította el Kesey-t. Megírt még egy regényt Olykor egy nagyszerű ötlet címmel, majd gyakorlatilag eltűnt az irodalmi életből. Barátaival Merry Pranksters (Vidám csínytevők) néven afféle "drog-happeningeket" tartott szerte Amerikában. 1965-ben kábítószer-birtoklásért letartóztatták, de Mexikóba szökött. Bujkálva, lóháton tért vissza hazájába, ahol börtön várt rá. 1967 novemberi szabadulását követően újságíróskodott, majd ezt elunván családjával letelepedett egy oregoni farmon, ahol végül apja mesterségét folytatta, tejgazdaságot üzemeltetett.

1990-ben meghívták az Oregoni Egyetemre írást tanítani, de cukorbetegség kínozta, s májproblémái is voltak. 2001. november 10-én bekövetkezett halálát végül májrák okozta.