Német anyanyelvű prágai zsidó családból származott, apja kereskedelmi pályára szánta, ő meg bölcsész műveltségű német költő akart lenni. Szülővárosát "siralmas gettónak" érezte, s amint tehette, el is menekült onnan. Német egyetemekre járt, expresszionista versei német folyóiratokban jelentek meg. 1911-től Lipcsében élt, ahol lektori állást vállalt a Kurt Wolff kiadónál. Első kötetei, az expresszionista költészet jellemző darabjai is itt láttak napvilágot, s a fiatalság körében igen nagy sikert arattak.

Első színpadi műve, Euripidész Trójai nők című tragédiájának átköltése volt. 1915-ben besorozták, s kiküldték a kelet-galíciai frontra, ahol pacifista megnyilvánulásai miatt többször is meggyűlt a baja feletteseivel. Végül afféle félbolondnak könyvelték el, s 1917-ben a bécsi hadisajtó-archívumba helyezték szolgálatra.

A háború után Bécsben élt szabadfoglalkozású íróként, ekkor próbálkozott meg a prózaírással, bár maga sem gondolta, hogy végül regényei biztosítják számára a világhírt és a halhatatlanságot. Megismerkedve Freud nézeteivel, majd személyesen magával a tudóssal is, műveiben komoly szerepet szánt műveiben a lélektani elemzésnek.

Első regénye, a Nem a gyilkos, a meggyilkolt a bűnös a generációk közti ellentét még erősen expresszionista irányba mutató feldolgozása. 1924-es művészregénye, a Verdi, Wagner és Verdi konfliktusán keresztül a művészet lehetőségeiről értekezik.

1928-as Az érettségi találkozó című művében megteremtődik az igazi Werfel-hős: a szeretetben feloldódó, gyermeki ártatlanságát megőrző tiszta ember. 1929-ben megismerkedett a varázslatos Alma Mahlerrel, szerelmükből házasság is lett. 1933-ban jelent meg mindmáig legismertebb regénye, A Musza Dagh negyven napja, amely az első világháború alatti örmény népirtásnak állított megrázó emléket.

A harmincas évek elejétől egyre jobban foglalkoztatta a zsidó-keresztény problematika. Ennek tanúbizonysága a Jeremiás prófétáról szóló regénye, amely Halljátok az Igét címmel jelent meg 1937-ben. Ekkor már Dél-Franciaországban tartózkodott, Bécset az egyre erősödő antiszemitizmus miatt 1936-ban hagyta el. 1940-ben, Franciaország megszállása után ismét menekülni kényszerült, s az Egyesült Államokban, Beverly Hillsben telepedett le.

Az európai összeomlásról és az emigrációról írta legsikerültebb darabját Jacobowsky és az ezredes címmel, amelyet 1944-ben New Yorkban is bemutattak. 1945-ben született meg utolsó regénye, filozofikus kérdéseket boncolgató negatív utópiája, A meg nem születettek csillaga. Két nappal azután, hogy regényét befejezte, szívrohamot kapott és 1945. augusztus 26-án otthonában meghalt.