1873. május 17-én született. A középiskolában Mallarmé tanította neki az angolt, filozófiatanára pedig Henri Bergson volt. Egyetemi tanulmányait a Sorbonne-on végezte, majd 1889-ben a Le Siecle című napilap munkatársa lett.

Az irodalmi életben először versekkel jelentkezett, amelyek a kései szimbolizmus jegyeit viselték magukon. Első sikere is a költészethez kapcsolódik: 1893-ban megnyerte az Écho de Paris költői pályadíját, két évvel később pedig kötete jelent meg Siratóasszonyok címmel. Az 1890-es évek végétől leginkább publicisztikai tevékenységet folytatott, több neves lap munkatársa volt. Közben érdeklődése a regényírás felé fordult, A könyörgők és a Pokol - amelyeket a magyar olvasók Karinthy Frigyes és Kosztolányi Dezső fordításában ismerhettek meg - már vérbeli naturalistának mutatták.

1914-ben, az I. világháború kitörésekor önkéntesként vonult be a gyalogsághoz. Amikor 1916-ban vérhassal kórházba került, elkezdte írni a vérfürdő és a rombolás iszonyatát olvasói elé táró A tűz című regényét. Leghíresebb munkája, amely meghozta számára a Goncourt-díjat, mentes mindenféle patetikus-kokárdás hazafiságtól, a háborút mint véres mészárszéket írta le. Könyvét hatvannál több nyelvre fordították le, óriási hatást gyakorolt az egész háborús irodalomra, Barbusse-t "a lövészárkok Zolájának" nevezték.

1917-es leszerelése után megszervezte a Volt Frontharcosok Köztársasági Szövetségét, 1919-ben pedig megalapította a Clarté nevű baloldali mozgalmat és folyóiratot. 1923-ban belépett a Francia Kommunista Pártba, ettől kezdve minden erejét a háborúellenes, majd később a nemzetközi antifasiszta békemozgalom megszervezésére fordította. 1925-ben és 26-ban a Balkánra, majd Magyarországra is ellátogatott.

1931-re készült el Zoláról írott monográfiája, amelyben jeles írótársát és önmagát is a naturalista besorolás ellen tiltakozva realistának mondja. 1932-ben Gorkij és Romain Rolland támogatásával összehívta az amszterdami háborúellenes antifasiszta világkongresszust. Időközben a Le Monde főszerkesztője lett, környezetéhez tartozott az emigráns Károlyi Mihály és Bölöni György is. 1933-tól több ízben is ellátogatott a Szovjetunióba, ahol nagy szeretettel és tisztelettel fogadták. Útjai nyomán született meg 1935-ben a Sztálin című munkája, amely kritikátlanul és elfogultan rajzolja meg az ország első emberének alakját, aki afféle jóságos atya az ő népe számára.

Egy moszkvai látogatása során érte a végzetes tüdőgyulladás 1935. augusztus 22-én. Bár azonnal a Kreml-kórházba szállították, orvosai hiába küzdöttek életéért, augusztus 30-án reggel meghalt. Holttestét Párizsba szállították, ahol állami pompával temették el a Pere Lachaise temetőben.