Régi arisztokrata család sarja volt. A Tengerészeti Főiskolára készült, de végül a Képzőművészeti Főiskola építész hallgatója lett. 1921-ben bevonult, és a katonai szolgálati idő alatt repülős kiképzést kapott. Gyorsan jutott előre, pilóta, majd egy repülőezred hadnagya lett. 1923-ban leszerelt, hivatalnok, majd gépkocsiügynök volt, igen csekély sikerrel.

1927-ben az első francia légitársaság pilótája lett a Toulouse-Dakar vonalon, majd másfél évig a marokkói Cap Juby légitámaszpont parancsnokaként próbált közvetíteni a berber felkelők és a franciák között. 1928-ban jelent meg A déli futárgép című regénye. 1929-31-ben Buenos Airesben, az Aeroposta Argentina igazgatója volt. 1931-ben megnősült, s ugyanebben az évben jelent meg az Éjszakai repülés című regénye, amely rögtön Fémina-díjat kapott, s film és opera is készült belőle.

1935-ben, 150 ezer frank elnyerése fejében megkísérelte megdönteni a Párizs-Saigon légi út rekordját, gépe azonban lezuhant a Líbiai-sivatagban, s gépészével öt napig bolyongtak étlen-szomjan, míg egy karaván rájuk talált. Ebből az élményből született meg Az ember földje, amely elnyerte a Francia Akadémia Regény Nagydíját. 1936-ban Spanyolországba utazott, hogy tudósításokat írjon a polgárháborúról, s ekkor kezdte írni - befejezetlenül maradt - Citadella című művét.

1939-ben - kora és repülőbalesetei ellenére - felderítő pilótaként bevették a hadseregbe. 1940 és 1943 között New Yorkban élt. Ebben az időszakban jelent meg a század talán legkedveltebb irodalmi meséje, "a gyermekeknek és felnőtteknek" szánt A kis herceg, amelyet maga illusztrált.

1943 márciusában ismét Észak-Afrikába ment, és csatlakozott a De Gaulle vezette haderőhöz. 1944-től korára való tekintettel nem engedték repülni, parancsnokai, hogy figyelmét másfelé tereljék, még a június 6-i partraszállás titkaiba is beavatták. Saint-Exupéry minden követ megmozgatott, hogy ismét repülőbe üljön, még Roosevelt elnök fia is közbenjárt érdekében. Először csak öt felszállásra kapott engedélyt, majd még hármat kiharcolt. Lightning P-38-as gépével 1944. július 31-én reggel nyolcadszor szállt fel Korzikáról, hatórányi üzemanyaggal, de többé nem tért vissza. Gépét minden valószínűség szerint lelőtték a németek.

Halálának körülményeit a mai napig legendák övezik. 1998 októberében egy halász Marseille közelében kifogta a tengerből ezüst karkötőjét, 2000 májusában ugyanebben a térségben, Riou szigetének közelében, 100 méter mélyen a Földközi-tengerben megtalálták Saint-Exupéry gépét, a roncsot 2004 júniusában azonosították minden kétséget kizáróan.

Regényeiben, melyek főképp önvallomások és elvont reflexiók lejegyzései, nem követi a történetre épülő hagyományos regényírói módszereket. Írásai lazán egymásba kapcsolódó meditációk, amelyek a repülés adta szabadság élményét, a bajtársiasság tisztaságát, a nehézségek leküzdésének szépségét és a másokkal szembeni felelősséget méltatják.