Alessandro Filipepi életéről viszonylag keveset tudunk, annak nagyobb részét is Giorgio Vasari híres munkájából. A kor mércéjével mérve idős szülők negyedik gyermekeként látta meg a napvilágot 1445. körül Firenzében. Egyik termetes bátyját nevezték Botticellónak (hordó) - innen ragadt rá a Botticellóék Sandrója, azaz a Sandro Botticelli név, amelyet azután egész életén át viselt. Tímár apja aranyművesnek adta, de mivel a fiú inkább festeni szeretett, 1462 körül a quattrocento egyik legismertebb mestere, Filippo Lippi tanítványa lett. Első munkáit sokáig mesterének tulajdonították, tőle tanulta meg a részletek aprólékos ábrázolását és a bensőséges hangulatteremtést. 1470-ben már saját műhelye volt, ekkor festette az Arte di Mercanzia előcsarnokába az Erő allegóriáját, majd négy évvel később a Szent Sebestyént. Ekkorra eltávolodott a háromdimenziós, finoman árnyékolt figuráktól, inkább reliefszerű, folyamatos kontúrokkal határolt, erős fény árnyékolta alakokat festett.

Az ő mecénása is a Medici család, különösen Lorenzo Medici volt, akinél nem akadt bőkezűbb patrónusa a művészeteknek Firenzében. Botticelli 1474-ben megfestette Lorenzo öccsének portréját, a Mediciek megrendelésére született mesterművek közül kiemelkedik az 1478-as Primavera, majd 1485-ben a Vénusz születése. Ekkor volt pályája csúcsán, Itália-szerte ünnepelték, csábították Mantuába és Milánóba, 1481-ben dolgozott Rómában a Sixtus-kápolna freskóin; a Jelenetek Mózes életéből, A Mózes törvénye ellen lázadók megbüntetése a római formákat és mintákat erőteljes naturalizmussal és monumentalitással egyesítette. Illusztráció-sorozatot készített Dante Isteni színjátékához, de ezt már nem fejezte be.

Életének sorsfordító eseménye volt 1490-es találkozása Girolamo Savonarolával. Az aszkézist, a szegény egyházat hirdető domonkosrendi szerzetes szónoklatai megrendítették és átalakították gondolkodását. Stílusa szomorúbb és szigorúbb lett, művészetében egyre nagyobb szerepet kaptak a vallásos témák, 1500-ban keletkezett Misztikus Jézus születése című alkotása az 1498-ban eretnekként megégetett Savonarola híres nagyböjti prédikációjának üzenetét hordozza.

Festészetének népszerűsége ezzel párhuzamosan csökkent, megrendelései elfogytak, háttérbe szorult az érett reneszánsz új mesterei, Raffaello, Leonardo és Michelangelo mögött. Botticelli soha nem nősült meg, sőt azt állította, hogy a házasság gondolataitól rémálmai vannak. Élete utolsó éveit magányosan töltötte, 1510. május 17-én halt meg, vele lezárult a reneszánsz korai szakasza.

Életműve sokáig feledésbe merült, csak a 19. században fedezték fel újra. Komplex témáinak értelmezése izgalomban tartja az utókort, művészettörténészek keresik kapcsolatait a humanista költészettel és filozófiával. 2007-ben felröppent a hír, hogy egy eddig ismeretlen Botticelli-freskót fedeztek fel az esztergomi vár Árpád-kori lakótornyában, de a kérdést nem sikerült megnyugtatóan tisztázni.