Nagy kultúrájú értelmiségi családból származott, édesanyja révén unokatestvére volt a szintén jeles író Csáth Géza. A gimnáziumot Szabadkán kezdte, Szegeden folytatta, majd magánúton érettségizett, tizenhat éves korában már versét közölte a Budapesti Napló.

1903-tól a pesti egyetem hallgatója volt magyar-német szakon, és a Négyesy László professzor által vezetett stílusgyakorlatok résztvevőjeként itt kötött barátságot Babits Mihállyal és Juhász Gyulával. Rövid ideig a bécsi egyetemen tanult, majd a Bácskai Hírlap munkatársa lett. 1905-ben otthagyta az egyetemet, a Pesti Naplónak írt cikkeket. 1907-ben jelent meg első verseskötete, a Négy fal között, amelyet a kritika lelkesen üdvözölt, Ady viszont nem, ezért Kosztolányi megírta Az írástudatlanok árulása című, sok vihart kavart pamfletjét.

1908-tól, a Nyugat indulásától a lap állandó szerzője volt. 1910-ben jelent meg A szegény kisgyermek panaszai című versciklusa, amely igazi sikert hozott számára. Ekkor ismerkedett meg Harmos Ilona színésznővel (akit Görög Ilonának nevezett el), akit feleségül is vett. A házasság nem gátolta a költőt, hogy más nőkkel folytasson szerelmi viszonyt, sőt rendszeresen kereste a pénzért megvásárolható nők kegyeit is.

1919-ben az első napokban támogatta a Tanácsköztársaságot, ám a bukás után az Új Nemzedék című lap Pardon rovatába írt vitatható értékű cikkeket. Egy ideig Szabó Dezső oldalán részt vállalt az írószövetség munkájában, de viszonyuk megromlott, és Kosztolányi a Nero, a véres költő című regényében Néró alakjában állítólag Szabót írta meg. A regény német kiadásához Thomas Mann írt előszót, akivel a költő jó kapcsolatban volt.

A húszas évek a prózaíró Kosztolányi kibontakozásának időszaka volt, megjelent a húga alakját megidéző Pacsirta, az Aranysárkány, majd az Édes Anna, mindhárom regényből később nagy sikerű film is készült. A prózaírás mellett anyanyelvünk művelésében is jelentős szerepet játszott, legtöbben talán a tíz legszebb magyar szóról szóló összeállítását ismerjük.

1930-ban a Kisfaludy Társaság tagjává és a Magyar PEN Club elnökévé választották. 1933-ban jelent meg az Esti Kornél című műve, amelynek főhőse a szerző alteregója. A művet Babits kedvezőtlenül fogadta, és ez barátságuk megszakadásához vezetett. Ebben az évben Kosztolányi felfedezte magán a gégerák tüneteit, ettől kezdve írásainak fontos és sokatmondó jelképe lett "a halál vad aether-szaga". 1935-ben, ötvenedik születésnapján a Nyugatban köszöntötték kortársai, és megjelent Számadás című kötete. Ekkor ismerkedett meg Radákovich Máriával, élete utolsó nagy szerelmével is.

Állapota egyre romlott, több műtéten esett át, 1936 elején Stockholmban is kezelték, de hangját teljesen elvesztette. 1936. november 3-án halt meg Budapesten.