Nagy múltú földbirtokos nemesi családban született 1858. november 20-án Marbackában. Háromévesen gyermekbénulást kapott, járni csak nehezen tanult meg és később is bicegett. Szülei még a széltől is óvták, iskola helyett odahaza tanult magántanárok és mesélő kedvű anyai nagyanyja segítségével. Később Stockholmban tanítónői oklevelet szerzett, majd állást vállalt egy leányiskolában. Egy folyóirat pályázatán első díjat nyert a Gösta Berling története első fejezetével; a teljes regény a svéd újromantika legnépszerűbb alkotása lett, 1924-ben az akkor 19 éves Greta Garbóval a főszerepben filmesítették meg.

1894-ben a Láthatatlan láncok című elbeszéléskötettel jelentkezett, egy év múlva elnyerte a Svéd Akadémia ösztöndíját, ami lehetővé tette számára, hogy csak az írásnak szentelje magát. 1894-ben ismerkedett meg a gazdag zsidó kereskedőcsaládból származó Sophie Elkan írónővel, aki élete legnagyobb szerelme lett. A barátnők 1899-1900 telén Egyiptomban és Palesztinában tartózkodtak, ez az élmény ihlette Lagerlöf Jeruzsálem című kétkötetes regényét, amelyet sok kritikus pályája csúcsának tart. 1996-ban Bille August készített belőle megrázó erejű filmet.

1904-ben hajmeresztő kísértethistóriával, az Arne úr kincse című romantikus rémregénnyel lepte meg olvasóit, ugyanebben az évben elnyerte a Svéd Akadémia nagy aranyérmét. 1905-ben megbízást kapott: írjon a svéd népiskolai oktatás számára egy honismereti tankönyvet. Két évig dolgozott a művön, amely Nils Holgersson csodálatos utazása Svédországban címmel mindmáig talán a világirodalom egyik legnépszerűbb meseregénye.

1907-ben az uppsalai egyetem díszdoktora lett, két évvel később első nőként megkapta az irodalmi Nobel-díjat. Ennek összegéből visszavásárolta ősei marbackai birtokát, és életének hátralévő részét itt töltötte. 1912-ben a Nemzeti tbc-ellenes Egyesület kérésére megírta A halál kocsisa című kisregényt, amelyből Victor Sjöström rendezett filmet.

1913-ban beválasztották a Svéd Akadémia tagjai közé. A világháború utáni években született a gyermekkorát nagy művészi érzékenységgel felidéző trilógiája (Amikor én kislány voltam, Egy gyermek emlékei, Selma Lagerlöf naplója), majd 1925-től kezdte írni a szülőföldjén játszódó, négyrészesre tervezett történelmi regényfolyamát, amelyből csak három kötet készült el. A harmincas évek végén egyre fokozódó szorongással figyelte a nácizmus térhódítását, minden erejét és pénzét az "ordas eszmék" elől menekülők megsegítésére fordította.

Az írónő, akinek minden művében a szereteté és jóságé a főszerep, az emberiség egyik legsötétebb korszakát már nem élte meg, 82 éves korában, 1940. március 16-án marbackai otthonában agyvérzésben meghalt.