Az ősi arisztokrata család sarja 1852. április 23-án született a Vág menti Beckón (ma Beckov, Szlovákia). A zürichi műegyetemen, majd a müncheni Képzőművészeti Akadémián és a párizsi École des Beaux-Arts-on tanult. 1879-ben hazatért Beckóra, a Vág völgyébe, s felváltva dolgozott Magyarországon és Bécsben, majd 1889-től három évig ismét a francia fővárosban élt, ahol 1897-ben gyűjteményes kiállítását is megrendezték.

Impresszionista tájképein tónusai levegősek, színei világosak, alaphangja a természettel való azonosulás: a Kárpátok hegycsúcsait, vízeséseit, az Alföld mocsaras tájait, a nagyvárosi kültelkeket festette, legtöbbször ködös, párás hangulatban (Mocsaras táj, Tiszai halászat, Itató, Hegyi tó, Magas Tátra, Dunajeci táj).

A XIX. század vége felé érdeklődése a figurális ábrázolás felé fordult, a külvárosok elesettjeit, a vidék szegényeit, a nyomorúság áldozatait örökítette meg (Ágrólszakadt, Öreg és fiatal csavargó, Verekedés után). 1900-ban Galíciában, majd az Adrián és Bécsben dolgozott, s képei sötétebb árnyalatúak lettek, sűrű fény-árnyék hangulatok jellemzik őket.
Műveinek nagy csoportját csavargóképei alkotják, melyek katona-képeit készítették elő. Az I. világháború alatt harctéri rajzolóként bejárta Galíciát, Szerbiát, Dél-Tirolt, háborús képein a megrázó emberi tragikum, az értelmetlen pusztítás festője (Szerbiában, Elesett orosz katona, Hadifoglyok karácsonya). A szenvedést, a háború értelmetlenségét festve hideg, kegyetlen, vad, embertelen világot ábrázolt, egyre expresszívebb stílusban.

Gazdag földbirtokos létére anyagi helyzete egyre romlott, pénzét a szegények közt osztotta szét. Csavargó, nyugtalan életmódját homoszexualitása is motiválta, nők csak elvétve jelennek meg képein, portréin kizárólag férfiak láthatók. Arcképein nincs táji háttér, tájképein csak elvétve akad emberalak. Emberábrázolása sokszor rembrandti mélységű (Shylock, Öreg zsidó), típusai a századforduló ellentmondásos világát érzékeltetik. Naplójegyzetei humánus gondolkodásról vallanak, panteista világszemléletére a buddhizmus is hatott.

1919. április 17-én halt meg Bécsben, 1966-ban Bécsben újjátemették. A rendkívül termékeny Mednyánszky után csaknem négyezer kép maradt, a legtöbb a Magyar Nemzeti Galériában látható. 2003-2004 telén a Nemzeti Galéria itthoni és szlovákiai gyűjteményekben található festményeiből és grafikáiból nagyszabású emlékkiállítást rendezett, melyre mindössze négy hónap alatt 180 ezernél is többen voltak kíváncsiak.