Jómódú nagypolgári családból származott, apja bankár, nagyapja a híres filozófus Moses Mendelssohn volt. Apja 1812-ben, amikor a család a zsidó vallásról áttért az evangélikusra, nevét Mendelssohn-Bartholdyra változtatta.

A családi szalon gyakori vendége volt Hegel és Heine, a kis Felix a házi muzsikálások során szerette meg a zenét. Már kilencévesen fellépett zongoristaként, majd énekesként (gyönyörű alt hangja volt), tizenévesen pedig komolyan komponált. 17 éves korában írta nyitányát Shakespeare Szentivánéji álom című darabjához (a mű többi része, így az esküvőkön elmaradhatatlan nászinduló, 1842-ben született). A művészetek mellett nyelveket tanult, lovagolt, vívott, úszott, festőnek sem volt tehetségtelen, s jártas volt a klasszika-filológiában is.

Még mindig nem érte el a 20 éves kort, amikor lenyűgözte az idős költőfejedelem Goethét és megismerkedett a zeneszerző Weberrel. Berlinben adták elő először nyilvánosan műveit, egyebek között egyetlen operáját, s első, opus számmal is ellátott c-moll szimfóniáját. Ekkor fedezte fel az akkortájt csaknem elfeledett Johann Sebastian Bach zenéjét, s ő indította el a barokk mester reneszánszát a Máté-passió bemutatásával 1829-ben. Angliai, skóciai, olaszországi és franciaországi tartózkodásának élményeit több zeneművében is megörökítette (Hebridák-nyitány, Olasz, Skót szimfónia). Párizsban megismerkedett Chopinnel és Liszt Ferenccel, s Londonban nemcsak dirigensként, hanem orgonistaként is fellépett.

Európai hírű muzsikusként lett 1832-ben városi zeneigazgató Düsseldorfban, s kezdett hozzá Bach és Ha:ndel hatására bibliai témájú trilógiájához, amelyből csak a Paulus és az Éliás című oratórium készült el. 1835-ben a Lipcsei Gewandhaus Zenekar vezetője lett, amely irányítása alatt Európa hírű együttessé, a város pedig nemzetközileg elismert zenei központtá vált. Mendelssohn kortársai, Schumann, Chopin, Berlioz műveit is dirigálta (első hivatásos karmesterként nem hangszer mellől, hanem a ma megszokott pálcával). Kezdeményezésére nyílt meg 1843-ban a lipcsei konzervatórium, az első német felsőfokú zenei intézmény.
1837-ben megnősült, öt gyermeke született. A családjához igen szorosan kötődő Mendelssohn nehezen tudta feldolgozni szülei, majd imádott nővére halálát, egyre inkább befelé fordult és elhatalmasodott rajta a depresszió. Alig 38 éves korában, 1847. november 4-én vitte el egy agyvérzés, egykori lipcsei lakóhelyén ma múzeuma áll.

Több mint száz zeneműve ellenére, melyek között olyan népszerűek akadnak, mint a Nászinduló, az e-moll hegedűverseny, a Dalok szöveg nélkül című zongoradarabok, egy időre majdnem elfelejtették. Ehhez az antiszemitizmus mellett az is hozzájárult, hogy a kritika zenéjét szépnek és elegánsnak, ugyanakkor "laposnak" nevezte. Igazi reneszánsza születésének 150. évfordulóján kezdődött, idei bicentenáriuma alkalmából világszerte számos koncertet rendeznek, többek közt New Yorkban kiadatlan műveiből, s Magyarországon is számos hangversennyel tisztelegnek emléke előtt.