A cambridge-i egyetemen szerzett magiszteri fokozatot, majd apja hortoni birtokán képezte magát tovább. Ebben az időben indult költői pályája, amelynek első szakaszát a Lycidas című elégia zárta le. 1638 tavaszán Firenzében, Rómában, Nápolyban időzött, s meglátogatta az inkvizíció őrizetében álló Galileit is. Hazatérése után megírta a Damon sírfelirata című pásztori elégiát, amellyel búcsút mondott a latin nyelvű költészetnek, s az Arthur-mondakörről írandó nagy hőseposz tervezgetésébe merült.

1641-42-ben öt röpiratban támadta az anglikán püspökség intézményeit, az 1644-ben írt Aeropagitica című írásával a szólás- és sajtószabadságot védelmezte. Ezután főként tervbe vett angol történetén dolgozott, de 1649-ben, I. Károly kivégzése után végképp elkötelezte magát a forradalom mellett a Királyok és elöljárók hivataláról című pamfletjével.

1649 márciusában az államtanács külügyi titkára lett. Milton tagadta az uralkodók isteni jogát és bibliai, történelmi példákkal érvelt a forradalom joga és igaza mellett. Egy, a kivégzett királyt szentnek és mártírnak beállító könyv elleni válaszul írta A képromboló című röpiratát, majd három latin nyelvű pamfletben tárta az európai közvélemény elé az angol nép ügyét: Az angol nép védelme (1651), Még egyszer az angol nép védelmében (1654), Önmaga igazolása (1655).

1651-52 telén teljesen megvakult, de tovább dolgozott az angol történelmet feldolgozó könyvén, terjedelmes latin teológiai művet írt A keresztény tanításról címmel, s ekkor kezdte meg az Elveszett Paradicsom írását is. Forradalmi reményeit szertefoszlatta Cromwell halála, s II. Károly visszahívása. Utolsó nagy prózai művében, amely A szabad köztársaság szervezésének kézenfekvő, könnyű módja (1660) címet viselte, a gyűlölt királyi rabság visszaállítása ellen emelt szót. A Stuart-ház újbóli hatalomra kerülésével minden politikai reménye romba dőlt, bujdosni kényszerült, két vitairatát hóhér égette el, mint a királygyilkosság védelmezője egy ideig letartóztatásban is volt.
 
Vakon, magányosan ekkor ért el költészetének csúcsára. 1667-ben jelent meg fő műve, az Elveszett Paradicsom című vallásos eposza, 1671-ben pedig a négy énekből álló Visszanyert Paradicsom és vele egy kötetben A küzdő Sámson című dráma, közben 1670-ben Anglia története című történelmi munkája. Az Elveszett Paradicsom tengelyében a bűnbeesés, az ősi boldogság elvesztése áll, a jóval rövidebb, tompított hangnemű Visszanyert Paradicsom a pusztában megkísértett Jézus történetét beszéli el. A küzdő Sámson című tragédiájában a bilincsekbe vert vak hős alakjában egyrészt a királyi önkénynek alávetett angol népet, másrészt saját helyzetét, lelkiállapotát jeleníti meg.

Az 1665-66-os nagy londoni pestisjárvány idején családjával együtt Chalfont St. Giles-ben húzódott meg. Régi családi otthonát a londoni tűzvész pusztította el 1666-ban, ő maga köszvényrohamban hunyt el 1674. november 8-án, egy hónappal 66. születésnapja előtt.