Elvis Presleyvel, Chuck Berryvel, Fats Dominóval együtt hamar berobbant a rock and roll világába. Nem volt sztártípus, s talán nem volt elég jó a sajtója, így Elvis Presley, aki egyébként soha nem volt rá féltékeny, s nagyra tartotta, alaposan elhúzott tőle népszerűségben. 

A texasi születésű Big O 14 éves korában szervezte első zenekarát, első lépéseire Pat Boone, az ötvenes évek másik nagy sztárja ügyelt. Első országos sikerét Ooby Dooby című dala hozta meg 1956-ban, amelyet hamarosan követett a Rock House. Az első időkben rock and rollokkal tarolt, nagy sikere volt a Mean Little Woman, a You're Gonna Cry, a You're My Baby és a This Kind of Love című listákra is felkerült dalaival. 

Már pályája első időszakában is énekelt lírai dalokat, amelyek a hatvanas évekre szinte kizárólagossá váltak repertoárjában. Különleges, falzettes tenorjához illettek az olyan dalok, mint az Only the Lonely, a Runnig Scared, az It,s Over, az In Dreams, vagy a Blue Bayou. Fénykorában is voltak gyorsabb dalai, például az egyik legnagyobb sikere, az Oh, Pretty Woman vagy a Mean, Woman Blues. Dalai  többségének ő maga volt a szerzője. 
 
A hatvanas évek közepén előbb felesége halálos balesete, majd  fiai szörnyű tűzhalála okozott súlyos törést életében, e tragédiák ellenére sem adta fel. A fekete szemüveges, többnyire fekete ruhában fellépő Orbison a 70-es és 80-as években régi dalaival "tartotta el" magát. Duettet énekelt Emmylou Harrisszel és Little Richarddal, s a Traveling  Wilburys szupergup tagja lett Bob Dylannel, George Harrisonnal és Tom Pettyvel együtt.
 
A nyolcvanas évek végén Mystery Girl című lemezével tért vissza a csúcsra, albuma sikerét azonban nem érhette meg, új dalai halála után kezdték meg diadalmenetüket a listákon - közülük a You Got It  listát vezetett, s nagy siker volt a California Blue is. 

Elsők között került a rock and roll halhatatlanjai közé. Első Grammy-díját 1980-ban kapta, s négy díja mellé a posztumusz életműdíjat is kiérdemelte.

Idén ősszel jelent meg egy négylemezes reprezentatív válogatás legszebb dalaiból, soha nem halott felvételeiből és ritkaságaiból The Soul of Rock and Roll címmel.