A legamerikaibb zeneszerző orosz bevándorló családban született. Az apa neve Gershowitzról változott Gershwinre, négy gyermekük közül George a sorban második volt. Kisfiúként az utcán hallgatta a harlemi lokálokból kiszűrődő, izgató ritmusú zenét. Zongorázni az Ike bátyjának vett hangszeren kezdett, testvére nem kis megkönnyebbülésére. Apja vendéglőjében "lépett fel" először, majd dalelőjátszó ügynök lett, azaz egy fülkében ülve a kottavásárlók kérésére játszott slágereket (időnként saját ötleteit is beleszőve).

Három év után hangszerelői munkát kapott és zongorafelvételeket készíthetett, sokat közülük álnéven. 1919-ben egy musical megírására kérték fel, s a darab Swanee című betétdala Al Jolson előadásában bombasikernek bizonyult. Ez meghozta számára a pénzt és a hírnevet: 1920-ban Scandals című revüje, látványos táncokkal és elbűvölő lányokkal 318 előadást ért meg, 1931-ben a Terólad énekelek lett az első musical, amely Pulitzer-díjat kapott. Bár a hölgyek kedvence volt és a legnagyobb hírességek vették körül, magánélete nem volt boldog - talán mert nem csak melegszívű és jó barát, hanem hiú és kicsit egoista is volt.

Paul Whitman zenekarvezető felkérésére írta tíz nap alatt a Kék rapszódiát, "Amerika zenei kaleidoszkópját" zongorára és jazz-zenekarra. Az 1924. február 12-i ősbemutatón a zsúfolásig megtelt teremben Gershwin játszotta-improvizálta a zongoraszólamot. A darab kirobbanó sikert aratott, az év végéig 84 alkalommal hangzott el és egymillió kottája kelt el. 1942-ben készült el az átirat szimfonikus zenekarra és zongorára, s azóta ez a legnépszerűbb amerikai koncertdarab (az 1984-es Los Angeles-i olimpia megnyitóján 84 zongorista játszotta egyszerre).

Az immár elismert komponista Gershwin 1924-ben társult Ira bátyjával, közösen alkották meg az Asszonyom legyen jó című musicalt. 1928-ban Párizsba utazott, ahol nem csak a világváros nyüzsgését élvezte, de zeneileg is képezte magát. Az út eredménye lett az Egy amerikai Párizsban című szimfonikus költemény, amelyben az élethűség kedvéért egy Párizsból hozott autódudát is megszólaltatott a premieren.

Legambíciózusabb és legismertebb vállalkozása a Porgy és Bess, a múlt század legfontosabb amerikai operája. DuBose Heyward regényének feldolgozásán 1934-ben kezdett dolgozni Ira bátyjával. A cselekmény egy déli néger negyedben játszódik és szinte minden szereplője fekete, a zene a jazzt vegyíti az opera elemeivel (recitativók, vezérmotívumok). A bemutatón a kritikusok "otromba egyvelegként" utasították el a darabot, s Gershwin már nem élte meg a sikert.

1937-ben egy hangversenyen rövid időre elvesztette eszméletét, ettől kezdve szédülésre, fejfájásra panaszkodott. Az év július 11-én Hollywoodban munka közben összeesett, ekkor derült ki, hogy agydaganata van. Életét már a gyors műtét sem tudta megmenteni, s néhány órával később, 38 éves korában meghalt.