Egy Ukrajnából kivándorolt vallásos zsidó családból származott, első zenei élménye a zsinagóga orgonája és kórusa volt. Tizenegy évesen zongorát örökölt, s ezzel szavai szerint "Megtaláltam a saját világmindenségemet, azt a helyet, ahol biztonságban érzem magamat: a zenét."

A Harvard egyetemen zenét és bölcsészetet tanult, 1939-ben kitüntetéssel végzett; a magyar származású Reiner Frigyes azt mondta róla: "a valaha volt legtehetségesebb tanítványom." Dirigensi karrierje 1943-ban egy bravúros beugrással indult: a 25 éves, ismeretlen Bernstein Bruno Walter betegsége miatt néhány órás felkészülés után állt a New York-i Filharmonikusok élére és leírhatatlan sikert aratott a Carnegie Hallban. Egycsapásra Amerika kedvence lett, a nagy zenekarok valósággal versengtek kegyeiért. Lelkesedése, átéléssel telt dirigálása, a belőle áradó zeneélvezet a nem zeneértő közönséget is magával ragadta. 1957-ben első amerikaiként lett a New York-i Filharmonikusok művészeti vezetője, a zenekarral tizenkét éven át dolgozott, s a muzsikusok a Laureate Conductor címmel tisztelték meg.

Zeneszerzőként 1944-ben mutatkozott be a bibliai témájú Jeremiah szimfóniával, első musicalje, az Egy nap a városban 463 előadást ért meg és meg is filmesítették. A Voltaire regényéből készült Candide nem volt sikeres, annál inkább az lett az 1957-ben színre került West Side Story. A modern kori Rómeó és Júlia bejárta a világot, dallamait olyan operasztárok is énekelték, mint Kiri Te Kanawa és José Carreras, s feledhetetlen film is készült belőle Natalie Wood főszereplésével. Modern, kicsit dzsesszes hangzású komolyzenei művei is kedveltek, ezekben felhasználta a country-dalok, mexikói táncok és a néger zene elemeit is. Három szimfóniát írt, az 1963-ban komponált Kaddish-t 1977-ben átdolgozta, a keresztény liturgiát követő Mise nagy vihart kavart.

Zenei ismeretterjesztőként ritka adománnyal rendelkezett: képes volt a zenét közérthetően, a lényeget feltáró módon közel vinni a hallgatósághoz, felnőtthöz, gyerekhez egyaránt. Előadásait a New York-i filharmonikusokkal illusztrálta - közben ő is zongorázott. Az előadások szövege könyv alakban a világ számos nyelvén megjelentek, magyarul A muzsika öröme címmel 1976-ban.

Első budapesti vendégszereplésekor, 1948 májusában a Zeneakadémia félig sem telt meg, de az előadást közvetítette a rádió, így a második részben már zsúfolt nézőtér fogadta. A közönség vállra emelve vitte vissza a szállodába, szavai szerint ez azóta sem történt meg vele. 1985 nyarán Kaddish-szimfóniáját vezényelte Budapesten, az Európai Ifjúsági Zenekar élén.

1990 októberében, orvosai tanácsára vonult vissza a vezényléstől. A gyertyát két végén égető Bernstein olykor egy hét alatt 39 koncertet vállalt, napi 100 cigarettát szívott el és esténként még megivott egy üveg whiskyt. Tüdőtumorban halt meg 1990. október 14-én, New Yorkban.