Francesco Sparanero néven született egy kis községben, San Prosperóban. Csendőr apját nem sokkal később Parmába helyezték át, Francesco itt nőtt fel.

A színészet iránti vonzalma hamar megmutatkozott, már hatévesen színpadon állt. A milánói egyetem kereskedelmi szakára iratkozott be, tanulmányaira a pénzt úgy teremtette elő, hogy éjszakai klubokban énekelt.

A sármos, kék szemű színész rövid ideig könyvelőként is dolgozott, ám végül a filmszínészi pálya vonzóbbnak bizonyult a bonyolult számsoroknál.

Rómában a Cinecittá filmstúdióban próbált szerencsét, ahol az első filmszerep 1963-ban talált rá, az áttörésre azonban még három évet kellett várnia. Nevét az 1966-ban készült Django című "spagettiwestern" tette nemzetközileg is ismertté, az általa megformált hideg tekintetű, magányos bosszúálló Django révén számtalan jobbnál jobb szerepajánlatot kapott.

Franco Nero (mert a film világában már ezt a jobban csengő nevet használta) el akarta kerülni a beskatulyázást, így több műfajban kipróbálta magát. Játszott sci-fikben, drámákban és vígjátékokban, a Django sikerét azonban nem tudta felülmúlni. Később így vallott erről az időszakról: "döntenem kellett.

Sztár leszek, aki rengeteg pénzt keres, vagy pedig lubickolok a különböző műfajokban és így érdekesebb - és hosszabb - pályafutás vár rám".

1966-ban a John Huston által rendezett A Bibliában Ábelt játszotta, ezt követően a Broadwayn nagy sikert aratott musical, a Camelot filmváltozatában Sir Lancelot du Lac szerepét vállalta el, partnere későbbi élettársa, a brit Vanessa Redgrave volt.

Kapcsolatukból 1969-ben egy fiú született, aki szülei nyomdokaiba lépve szintén a filmes szakmában dolgozik íróként, dokumentumfilmesként.

A Camelot újabb sikereket és egy Golden Globe-jelölést hozott Franco Nero számára. 1970-ben Catherine Deneuve-vel az oldalán játszott a Tristana című filmben, amely szintén nagy sikert aratott.

A kékszemű színész pályafutása során eddig több mint százötven filmben szerepelt, ezek között akadt művészi igényű alkotás és kommersz film egyaránt.

Sokoldalúságát akciófilmektől kezdve (Bűntény a Via Ventón, Fehér Agyar visszatér, Keoma, A Kobra napja, A nindzsa színre lép, Még drágább az életed) a politikai krimiken át (Mint a bagoly nappal, A rendőrfelügyelő vallomása az államügyésznek, A vizsgálat leárult, felejtse el, A szalamandra) egészen a történelmi alkotásokig (Mussolini végnapjai, Mexikó lángokban, Láttam az új világ születését) megcsodálhatta a közönség.

A karizmatikus színész több magyar produkcióban is szerepet vállalt: Koltay Gábor Julianus barát, Sacra Corona és Honfoglalás című filmjeiben, utóbbiban ő alakította Árpád vezért. 2007-ben a Márió és a varázsló című film főszerepét játszotta el, a magát Magyarországon mindig otthon érző filmsztár 2009-ben az Operabál díszvendége volt.