Az indianai Terre Haute-ban született igen népes családban. Apja német származású, szigorúan katolikus ember volt, aki városról városra vándorolva keresett munkát, hogy tíz gyermekét eltartsa. Dreiser is korán megismerte a kétkezi munka világát, írói élményeit egy részét is innen szerezte. Járt egy évig egyetemre is, de jobbára autodidakta módon képezte magát, a szépirodalmon kívül természettudományi, filozófiai munkákat is olvasott.

Újságírói pályáját 1892-ben Chicagóban kezdte különböző lapoknál, majd 1894-től New Yorkban dolgozott. 1898-ban megnősült, de a házasság, Dreiser nőügyei miatt, nem volt túl sikeres.

Regényíróként 1900-ban debütált a Carrie drágám című regényével, amelynek főhősét egyik nővéréről mintázta. A modern nagyvárosi létet plasztikusan szemléltető regény kisebb botrányt kavart, mivel szerzője nem ítélte el a címszereplő kitartott nő erkölcstelenségét. A mű körüli huzavona depresszióba hajszolta az írót, s az öngyilkosságtól csak a szanatóriumi kezelés mentette meg.

Miután lelki egyensúlya helyreállt, 1901 és 1910 között különböző női magazinok főszerkesztőjeként tisztes jómódra tett szert. Ezt követően ismét regényírásba fogott, s gyors egymásutánban több műve is megjelent: Jennie Gerhardt (1911), A pénz királya (1912), A zseniális ember (1915). A következő tíz év bőséges termésében találunk novelláskötetet, filozófiai tanulmányokat, drámákat, verseket és önéletrajzi írásokat, amelyekből magyarul Író lettem Amerikában címmel jelent meg válogatás.

Az első igazi kritikai sikert és pályája csúcspontját az 1925-ös Amerikai tragédia című regénye jelentette. A terjedelmes mű egy megtörtént gyilkosság kapcsán emelt vádat az amerikai társadalom ellen, s éles kritikát fogalmazott meg az igazságszolgáltatásról is. A társadalmi reformot követelők valósággal a vezéralakjukká emelték az írót, aki aztán számos közéleti mozgalom mellett kötelezte el magát. 1927-ben járt a Szovjetunióban is, ám meglehetősen szkeptikusan vélekedett a kommunista társadalomról.

A harmincas évek gazdasági válsága idején ő is tönkrement, s ez csak fokozta társadalmi érzékenységét.

1938-ban színésznőnek készülő kedvesével Los Angelesbe költözött, ahol filmforgatókönyveket írt. Itt fejezte be két utolsó regényét (Omló bástya, A bölcs), amelyek azonban már csak halála után jelentek meg. Élete vége felé belépett az Amerikai Kommunista Pártba.

1944-ben újból megnősült, ám a házasság nem tartott soká, Dreiser 1945. december 28-án szívrohamban meghalt.

Legjobb regényeiben megvalósította írói szándékát, a kendőzetlen igazmondást, az amerikai létforma, a rohamosan fejlődő kapitalizmus árnyoldalainak, a társadalmi egyenlőtlenségeknek bemutatását. Aprólékos részletezéssel ábrázolta korát, lélektanilag hiteles módon jelenítette meg szereplőit, akik közül többnek is saját családtagjai szolgáltak mintául.