Los Angelesben, szerény anyagi körülmények nevelkedett, egyetemre sportösztöndíjasként került. Egy sérülés miatt váratlan fordulattal az operaéneklésre váltott, innen jutott el a drámatagozatig és a neves Berkeley Egyetemig. Színészként 1982-ben debütált, társai az azóta már szintén Oscar-díjas Nicolas Cage és Sean Penn voltak.

A nyolcvanas években két vietnámi háborús alkotásban kapott nagyobb szerepet: előbb az Oliver Stone rendezte A szakaszban, majd Robin Williams oldalán a Jó reggelt, Vietnámban. Clint Eastwood 1988-ban rá bízta a tragikus sorsú dzsesszzenész, Charlie Parker életéről forgatott Bird című film főszerepét. Whitaker zseniálisan formálta meg a művészt, aki a negyvenes években szaxofonjátékával tömegeket vonzott, de tönkretette a siker, a drog, és 34 évesen meghalt. Alakításának jutalma a cannes-i filmfesztiválon a legjobb férfi főszereplőnek járó Arany Pálma lett és Arany Glóbuszra is jelölték.

Ezután a Síró játék következett, amelyben egy fekete bőrű angol katonát játszik, aki az IRA fogságába esik. A rabság halálfélelemmel teli órái során megnyílik, életéről, szerelméről beszél őrzője előtt. Kettejük között különös, már-már baráti viszony alakul ki, őre talán még segítené is a szökésben, végül mégis gyilkosává válik. A kilencvenes években producerként próbálta ki magát a Lövöldözés a Harlemben, 1995-ben rendezőként Az igazira várva című romantikus filmben. 1998-ban egy újabb romantikus filmet rendezett, Majd elválik címmel, az utóbbi években producerként a tévében is kipróbálta magát.

Whitaker 1999-ben a Jim Jarmusch által rendezett, kultfilmmé vált Szellemkutyában egy különös bérgyilkost alakított, aki a szamurájok erkölcsi kódexe szerint, saját maga alkotta világban él. Jodie Fosterrel a Pánikszoba című izgalmas filmben játszott együtt, a Colin Farrell főszereplésével készült A fülke címűben egy rendőrnyomozót alakított.

Pályafutásának - eddigi - csúcsára Az utolsó skót király című alkotásban ért fel: mesteri játékkal idézte fel az 1971 és 1979 között hatalmon lévő Idi Amin ugandai diktátor figuráját, akinek uralma alatt mintegy félmillió ember vesztette életét. A film egy Ugandában tevékenykedő skót orvos szemszögéből mutatja be a történteket, a cím a diktátor "sajátos gondolkodására" utal. Amin ugyanis többször hangoztatta: szívesen állna a skót függetlenségi törekvések élére, hogy aztán ő lehessen Skócia utolsó királya. Whitaker kitűnően érzékeltette az egyre paranoiásabbá váló Amint, a szerep kedvéért 25 kilót hízott. A diktátor ugyanis hazája nehézsúlyú bokszbajnoka volt, s regnálása idején még a szomszédos Tanzánia vezetőjét, Julius Nyererét is kihívta egy meccsre.

Whitaker a Vészhelyzet és a Kemény zsaruk című tévésorozatban is feltűnt, majd idén a rövid életű Gyilkos elmék: alapos gyanú című bűnügyi sorozat főszerepét kapta.

A színész számos segélyprogramot támogat, többek közt a gyerekkatonák megmentése, a kiskorúak bántalmazása és az állatok jogainak védelme terén, idén a UNICEF jószolgálati nagykövete lett.