Rotterdamban látta meg a napvilágot vélhetőleg 1466. vagy 1469. október 28-án, törvénytelen gyermekként, születésének körülményeit élete végéig "szégyenteljesnek" tartotta. Az anyakönyvbe Gerhard Gerhards néven vezették be, a Desiderius Erasmus nevet ő fabrikálta magának. Szüleit korán elvitte a pestis, ezután kolostori iskolákban nevelkedett. 1492-ben belépett az Ágoston-rendbe, ahol hét évet töltött. A rendet utóbb "nyersnek és darabosnak" nevezte.

1493-ban Cambrai püspökének titkára lett, feloldozták szerzetesi fogadalma alól, és végre szabadon szárnyalhatott intellektusa. Megírta Hat könyv a latin nyelv ékességéről című művét, amelyben a skolasztika nyelvrontása ellen kelt ki, egy másik könyvében "pogány" szerzők olvasását javasolta. 1495-től Párizsban teológiát tanult, itt összeállított Közmondás-gyűjteményét Európa-szerte használták a latin oktatásához.

Erasmus életére angliai látogatása gyakorolt sorsfordító hatást, az angol humanisták (köztük Morus Tamás) példáját követve eltávolodott a skolasztikától, és a görög nyelvet, a korai egyházatyákat kezdte tanulmányozni. Az 1504-ben megjelent A keresztény harcos kézikönyvében kifejtette: a régi szerzők alapján kell értelmezni a Bibliát, e tanítások alapján a napi erkölcsi kérdések közvetlenül oldhatók meg.

Erasmus élete során mindig a szellemi függetlenségre törekedett, ezért soha nem fogadta el a neki felkínált, olykor busás jövedelemmel kecsegtető hivatalokat. Főművét, A balgaság dicséretét Morus vendégeként Angliában írta 1509-ben, élesen ostorozva a semmittevő gazdagokat. 1516-ban adta ki az Újszövetség tudományosan átdolgozott latin és görög nyelvű kiadását. A teológusok támadták, mert a Vulgata helyett saját fordítást készített, erre azt válaszolta: "Megérdemelték a rómaiak, hogy Szent Pál valamivel jobb latin nyelven szóljon hozzájuk".

Luther fellépésekor egyetértett annak az egyházat illető kritikájával, "az evangélium igazságának zengő harsonájaként" emlegette. A reformációhoz azonban nem csatlakozott, mert úgy vélte, elvesztené mindennél többre becsült függetlenségét, és elrémisztette a reform keltette társadalmi felfordulás is. Irtózott mindenfajta tanításbeli változtatástól, a reformot az egyház keretei között képzelte el. A szabad akarat kapcsán tőle szokatlan módon teológiai vitába keveredett a predesztinációt hirdető Lutherrel - a reformátor végül még Erasmus kereszténységét is megkérdőjelezte. Erasmus "középutas" magatartása mindkét tábor híveit felingerelte, így 1529-ben a "reformált" Bázelből a katolikus Freiburgba költözött.

A beteges, testi és lelki fájdalomtól gyötört Erasmus Bázelben halt meg, 1536. július 12-én. Az ottani katedrálisban temették el, amely csak néhány évvel korábban lett protestáns templom...

Életműve előtt tisztelegve kapta az Erasmus nevet az Európai Unió 1987-ben elindított felsőoktatási programja.