Charlie Musselwhite 1944. január 31-én, a Mississippi állambeli Kosciuszkóban született. Gyerekkorát Memphis-ben töltötte, így szinte elkerülhetetlen volt, hogy találkozzon a blueszal. Sonny Terry játékát meghallva kötelezte el magát a herfli mellett, de példaképei közé sorolja Big Walter Hortont, Carey Bellt, James Cottont, Junior Wells-t, Little Waltert és Sonny Boy Williamsont is.

1962-ben Chicagóba ment, az itt eltöltött pár évnek köszönhetően alakult ki a saját stílusa. A hatvanas évek közepén sessionzenészként dolgozott, majd Kaliforniában megalapította a Charley Musselwhite’s South Side Band nevű zenekart.

A csapat bemutatkozó albuma 1967-ben jelent meg, Stand Back! címmel. Az LP megjelenése után átszervezte együttesét, majd elkészítették az egyik legsikerültebb munkájukat Stone Blue címmel. Az ezt követő években is végig aktívan zenélt, s olyan remek albumokat készített, mint a Tennessee Woman vagy a Takin’ My Time.

A nyolcvanas évek közepén, kihasználva az újraéledő blues hullámot, nagy sikerrel koncertezett Európában. 1989-ben játszott John Lee Hooker legendás The Healer lemezén, majd az Alligator Records-hoz szerződött. Olyan immár klasszikusnak tekinthető korongok születtek ebben az időszakban, mint az Ace Of Harps, a Signature vagy az In My Time.