A showbiznisz világába született: apja tévéshowt vezetett, nagybátyja, José Ferrer Oscar-díjas színész, nénikéje, Rosemary Clooney többszörös Grammy-díjas dzsesszénekesnő volt.

Elegancia iránti fogékonyságát egykori szépségkirálynő anyjától kapta, aki fiát még a játszótérre is kiöltöztette. George sportkarrierről álmodott, de sem elég tehetséges, sem elég kitartó nem lévén inkább újságíró szakra iratkozott be.

Közben a színészettel is kacérkodott, a bohém és dőzsölésre hajlamos ifjú színi tanulmányait és albérletét alkalmi munkákból finanszírozta. Első filmszerepét még nagybátyja intézte el, aztán megkapta a Vészhelyzet jóképű Ross doktorának szerepét: ő a sorozatnak, a sorozat nem kis részben neki köszönhette a sikert.

Clooney forgatott a műfaj szabályait idézőjelbe tevő, de azért vérgőzös vámpírfilmet (Alkonyattól pirkadatig), felhőtlen vígjátékot (Szép kis nap), alakított bankrablót (Mint a kámfor), kalandort (Sivatagi cápák), akcióhőst (Peacemaker). 1997-ben beszállt egy Batman-filmbe is, "jutalma" a legpocsékabb alakításnak járó Arany Málna-díj lett.

A sokkot enyhítette, hogy 2000-ben az Ó, testvér, merre visz az utad című filmért (a zenei részekben profik helyettesítették) Arany Glóbusz-díjjal honorálták. Ezt követte a Steven Soderbergh által rendezett Ocean,s-trilógia (Tripla vagy semmi, Eggyel nő a tét, A játszma folytatódik), amelyben csapatával elegánsan, erőszak nélkül rabolt ki kaszinókat.

Az egyre érettebb Clooney azt is bebizonyította, hogy képes elmélyült alakításokra. A nemzetközi olajbiznisz világában játszódó Sziriana kedvéért több mint tíz kilót hízott, haját megritkíttatta és szakállt növesztett - de megérte, alakításáért 2005-ben a legjobb mellékszereplőnek járó Oscar-díjat vehette át.

Ugyanebben az évben forgatókönyvíróként és rendezőként is jelölték a legrangosabb filmes kitüntetésre a McCarthy-éra kommunistaellenes boszorkányüldözése idején játszódó Good Night and Good Luck című filmjéért. (További két Oscar-jelölését a Michael Clayton című politikai krimiért és az Egek ura című komédia sokat repülő üzletemberének szerepéért érdemelte ki.) Egyik legutolsó filmje a Kecskebűvölők című szatíra, amely az amerikai hadsereg paranormális kísérleteit dolgozza fel. A South Park egyik részéhez hangját kölcsönözte, sármos mosolyát szívesen használják ital- és kávéreklámokhoz.

A liberális nézeteiről ismert, a világ 100 legbefolyásosabb embere között számon tartott Clooney aktívan politizál és jótékonykodik, a darfúri mészárlás megállítása érdekében még Szudánba is elutazott (és kapott maláriát, de kikezelték). 2008-ban az ENSZ jószolgálati nagyköveté nevezték ki, s több humanitárius kitüntetés birtokosa. A People magazin által 1997-ben és 2006-ban is a legszexisebbnek választott Clooney a második férfi, aki a Vogue címlapjára került (az első Richard Gere volt).

Szabadidejében szívesen motorozik, kedvenc regénye Tolsztoj Háború és békéje, s évente több hónapot tölt villájában a Comói-tó partján. Az örök agglegénynek tartott színész néhány évig volt nős, számtalan hírességgel és szépséggel hozták kapcsolatba, de saját bevallása szerint leghosszabb ideig tartó érzelmi kapcsolata Max nevű vietnámi malacához fűzte, akivel még ágyát is megosztotta.

Az állat még életét is megmentette, amikor egy földrengés idején röfögésével felébresztette. Clooney a minap ismét kijelentette, hogy nem akar megnősülni, gyereket sem szeretne, s még az is lehet, hogy ötvenedik születésnapját egyedül tölti.