1879. július 9-én született Bolognában; első zeneóráit zongoratanár apjától vette, első kompozícióit kamaszként írta. A századfordulón Szentpétervárra költözött, a cári orosz színház zenekarának első hegedűsének szerződtették. Az orosz fővárosban Rimszkij-Korszakov tanítványa lett, akitől elsősorban a hangszerelés technikáját sajátította el. 1903-ban visszatért a koncerthegedüléshez szólistaként és kamarazenészként.

Az 1900-as évek elején kezdett komolyan komponálni, Debussy, Rimszkij-Korszakov és Richard Strauss hatását tükröző darabjaira ekkor még kevesen figyeltek fel. Két évig Berlinben a német zenei kultúrában mélyült el, majd 1913-ban Rómában elfogadta a Santa Cecilia konzervatórium tanári állását. Egyik tanítványába bele is szeretett és összeházasodtak, felesége később maga is nevet szerzett komponistaként. A konzervatóriumnak egy évtizeddel később Respighi lett az igazgatója, tisztségéről azonban nemsokára lemondott, hogy minden idejét a komponálásnak szentelhesse.

Az "örök város" inspirálta legismertebb szerzeményeit, a Római triptichonnak nevezett szimfonikus költeményciklust. Az első darab, az 1914-1916 között született Róma kútjai a zeneszerző négy híres kút keltette érzéseit önti zenei formába. A Villa Borghese fenyői ihlették a Róma fenyőit (1924), a római múltat és hagyományokat kelti életre a Róma ünnepei (1928), utóbbi bemutatója New Yorkban volt 1929-ben a Maestro, Arturo Toscanini vezényletével.

1921-ben készült el a gyermekeknek íródott bábjáték formájában előadott Csipkerózsika című operája, legsikeresebb színpadi műve. E műfajban nyolc alkotást jegyzett, az utolsót már felesége végezte el Respighi halála után.

Respighi szívesen merített ihletett a régi olasz zene világából: néhány művét reneszánsz és középkori zenei témák ihlették, ezek feldolgozásával két antik tánc- és áriasorozatot készített. A madarak című szvitje XVII-XVIII. századi szerzők - köztük Rameau, Pasquini és mások - műveit idézi, feldolgozta Monteverdi Orfeo című operáját is, emiatt darabjairól sokszor írták, hogy "új-régi" zene. A korábbi idők iránti lelkesedését tükrözte a Három Botticelli-kép című kiszenekari fantáziája is, amelyet a neves műpártoló Elizabeth Coolidge alapítványának megrendelésére írt, s a zenei impresszionizmus eszközeivel "festette" meg a reneszánsz festőóriás Tavasz, A bölcsek imádása, valamint a Vénusz születése című festményeit.

Respighi utazásai során számos kiváló kollégájával ismerkedett meg, köztük volt Kodály, Ravel, Schönberg és Stravinky, 1925-26-ban és 1932-ben Amerikában tett koncertkörutat zongoristaként és karmesterként. Respighit 1932-ben az olasz akadémia tagjává választották, négy évvel később, 1936. április 18-án halt meg Rómában. Felesége hatvan évvel élte túl, 102 éves korában bekövetkezett haláláig fáradhatatlanul gondozta férje örökségét.