A Békés megyei Kunágotán született, műkedvelő muzsikus családban - nagyapja és édesapja is több hangszeren játszott, kórust alapított. Édesanyja érzékeny, mélyen vallásos asszony volt, az ő hatására pap vagy hittérítő szeretett volna lenni, s érdeklődött az irodalom iránt, szüleinek személyes ismerőse volt Szabó Lőrinc.

1947-től járt a legendás, Gulyás György karnagy-pedagógus vezette békéstarhosi zeneiskolába. Az itt töltött évek egész életére meghatározó hatással voltak, itt ismerkedett meg Bartók és Kodály népzenében gyökerező zenei világával. Zenei tanulmányait Szabó Ferencnél és Farkas Ferencnél folytatta a Zeneakadémián, ahol 1957-ben kapott diplomát.

Szokolay Sándor dolgozott a Magyar Rádió és a Magyar Televízió zenei szerkesztőjeként, 1959-től 1994-es nyugdíjba vonulásáig a Zeneakadémia zeneszerzéstanára volt. Több mint húsz társadalmi szervezet - köztük a Magyar Kodály Társaság, Magyar Zenei Kamara - munkáját segítette, előbbinek 1978-tól elnöke. 1994-ben - elsősorban egészségügyi okokból, s hogy csak az alkotásnak éljen - Sopronba költözött.

Első, teljességében vállalható szerzeményének az 1958-ban bemutatott, Ady nyomán született A tűz márciusa című oratóriumot tekinti. 1962-ben kezdett a Garcia Lorca drámája ihlette Vérnász megírásába, első operáján három évig dolgozott.

A magyar operamuzsika egyik megújítójának tartott Szokolay e műfajban még hat művet alkotott.

Az 1968-ban bemutatott Hamlet komponálása közben negyvenszer nézte meg Laurence Olivier filmjét, a Sámson (1973) Németh László műve nyomán született (az író-polihisztor, akit Kodály mellett művelődési példaképének tekint, szegény diák korában anyagilag is támogatta őt). Az Ecce homo című passióopera (1984) alapja az Akinek meg kell halnia című Kazantzakisz regény. Gyermekeknek íródott a Csalóka Péter (1985), misztériumoperát szentelt Szent Margitnak (1995), a Szávitri Illés Endre meséje (1998), A bölcs Náthán (1998) pedig Lessing nyomán született.

Szokolay Sándor több mint hatszáz művet komponált, ezek között találhatók szimfóniák, oratorikus művek (Istár pokoljárása, Hódolat Kodálynak, Magyar zsoltár, Jobbítsd a nemzetöt, Október végi tiszta lángok, Télvégi Tavaszváró), kórusművek, versenyművek, szóló szonáták, dalok. Egyik legutolsó alkotása a Széchenyi István halálának 150. évfordulóján komponált Organum Hungarorum című kantáta. Műveinek központi témája az ellentétek megfogalmazása, az utóbbi évtizedekben a magyarság és a nemzeti identitás problémája ihleti. Vásáry Tamás szavai szerint népzenei forrásból és a nagy európai tradícióból merítve alkotta meg egyéni stílusát csupán arra törekedve, hogy jó és szép zenét írjon.

Munkásságát számtalan díjjal ismerték el, kétszer (1960-ban és 1965-ben) kapta meg az Erkel Ferenc-díjat, 1966-ban a Kossuth-díjat, 1976-ban lett érdemes művész, 1986-ban kiváló művész. A Bartók Béla-Pásztory Ditta-díjat 1987-ben és 2001-ben, a Magyar Művészetért díjat 1993-ban, a Magyar Örökség-díjat 1998-ban, a Kodály-díjat és a Corvin-láncot 2001-ben kapta meg, s 2008-ban Prima-díjjal tüntették ki.
A zeneszerzőt 80. születésnapján ünnepi hangverseny köszönti a Belvárosi Szent Mihály templomban. Az esemény, amelynek ő lesz az egyik karnagya, több művének ősbemutatója is lesz.